เขาหันเหชีวิตสู่เส้นทางการเมืองโดยลงสมัครเลือกตั้งประธานาธิบดีในนามพรรครีพับลิกันในปี 2559 และคว้าชัยชนะด้วยสโลแกน “อเมริกามาก่อน” (America First) และสาบานตนเป็นประธานาธิบดีคนที่ 45 ในเดือนมกราคม 2560
ตลอดระยะเวลา 4 ปีที่อยู่ในทำเนียบขาว เขาเปลี่ยนแปลงนโยบายของสหรัฐฯ มากมาย และสโลแกน “อเมริกามาก่อน” ได้กลายเป็นหัวใจของนโยบายต่างประเทศของเขา ทรัมป์ห้ามพลเมืองจากประเทศที่มีประชากรส่วนใหญ่เป็นชาวมุสลิมเข้าประเทศ, สร้างกำแพงกั้นพรมแดนระหว่างสหรัฐฯ-เม็กซิโก, ถอนสหรัฐฯ ออกจากข้อตกลงปารีส ที่มุ่งแก้ปัญหาโลกร้อน ถอนตัวจากข้อตกลงนิวเคลียร์กับอิหร่าน ยกเลิกและแก้ไข้ข้อตกลงการค้าหลายฉบับ รวมถึง ข้อตกลงนาฟตา และเปิดสงครามการค้ากับจีน
นอกจากนี้เขามีผลงานย้ายสถานทูตสหรัฐฯ ในอิสราเอลจากเทลอาวีฟไปเยรูซาเลม เป็นตัวกลางเจรจาฟื้นฟูความสัมพันธ์ระหว่างอิสราเอลและหลายประเทศ และเป็นผู้นำสหรัฐฯ คนแรกที่เยือนเกาหลีเหนือขณะยังดำรงตำแหน่ง
ในช่วงท้ายของการดำรงตำแหน่ง ทรัมป์ประสบความล้มเหลวในการควบคุมการแพร่ระบาดของโควิด-19 และหลังจากแพ้การเลือกตั้งประธานาธิบดีให้โจ ไบเดน ในเดือนพฤศจิกายน 2563 เขาไม่ยอมรับความพ่ายแพ้ และยังแพร่ข้อกล่าวหาเท็จว่าถูกโกงการเลือกตั้ง จนนำไปสู่เหตุการณ์ผู้สนับสนุนบุกรัฐสภาเพื่อหวังขัดขวางการรับรองผลคะแนนเลือกตั้งในวันที่ 6 มกราคม 2564