ต่อมา "กลุุ่มนักการเมือง" ที่เคยสังกัดพรรคพลังประชาชน และพรรคไทยรักไทยเดิม ได้เข้าเทคโอเวอร์พรรคเพื่อไทย หลังจากพรรคพลังประชาชนถูกยุบ เมื่อวันที่ 2 ธันวาคม 2551
หัวหน้าพรรคเพื่อไทยคนแรกที่เป็นเครือข่ายของ นายทักษิณ ชินวัตร คือ นายสุชาติ ธาดาธำรงเวช แต่เป็นหัวหน้าแค่ช่วงสั้นๆ ระหว่างวันที่ 21 ก.ย. 2551 ถึง 19 พ.ย. 2551
จากนั้นจึงเปลี่ยนตัวหัวหน้าพรรคเป็น นายยงยุทธ วิชัยดิษฐ ซึ่งเรียกได้ว่าเป็นหัวหน้าพรรคตัวจริง ระหว่างวันที่ 7 ธ.ค. 2551 ถึง 4 ต.ค. 2555
ช่วงที่นายยงยุทธ เป็นหัวหน้าพรรค เป็นช่วงคาบเกี่ยวของรัฐบาล นายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ กับรัฐบาลนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร โดยในยุครัฐบาลยิ่งลักษณ์ นายยงยุทธ ได้เป็นรองนายกรัฐมนตรี ควบรมว.มหาดไทย แต่ภายหลังโดนคดีทุจริตต่อหน้าที่ เกี่ยวกับที่ดินสนามกอล์ฟอัลไพน์ ซึ่งเป็นความผิดตั้งแต่สมัยดำรงตำแหน่งอธิบดีกรมที่ดิน ทำให้ต้องเข้าไปชดใช้กรรมในเรือนจำ
การได้เป็นหัวหน้าพรรคเพื่อไทย และรับตำแหน่งใหญ่ในรัฐบาลยิ่งลักษณ์ ก็มีข่าวว่าเป็นการตอบแทนของเครือข่ายทักษิณ ที่นายยงยุทธ ดำเนินการเรื่องที่ดินอัลไพน์ให้นายทักษิณ ซึ่งซื้อต่อที่ดินผืนนี้มาจากนายเสนาะ เทียนทอง และขายออกไปในเวลาต่อมา เพื่อไม่ให้ติดปัญหาเป็น "ที่ธรณีสงฆ์" ห้ามซื้อขาย
เมื่อนายยงยุทธ พ้นจากตำแหน่งหัวหน้าพรรค ก็มี พล.ต.ท.วิโรจน์ เปาอินทร์ มารักษาการแทนสั้นๆ และพรรคได้เลือก นายจารุพงศ์ เรืองสุวรรณ มาเป็นหัวหน้าพรรคแทน ตั้งแต่วันที่ 30 ต.ค. 2555 ถึง 16 มิ.ย. 2557 จากนั้นนายจารุพงศ์ ก็ลาออกจากหัวหน้าพรรค เดินเกมนอกสภาเต็มตัวกับกลุ่มแดงฮาร์ดคอร์ และหลบหนีออกนอกประเทศ ช่วงที่มีการยึดอำนาจโดย คสช. หรือ คณะรักษาความสงบแห่งชาติ
นายจารุงพงศ์ โดน คสช.สั่งอายัดทรัพย์ และโดนหมายจับศาลทหารในข้อหาฝ่าฝืนคำสั่งรายงานตัวของ คสช. ขณะที่เจ้าตัวไปเคลื่อนไหวกับกลุ่มคนเสื้อแดงในต่างประเทศ