เพนซ์เป็นรองประธานาธิบดีที่ภักดีต่อทรัมป์ตลอดเวลา 4 ปี จนกระทั่งเหตุการณ์ผู้สนับสนุนของทรัมป์ก่อจลาจลบุกรัฐสภาเมื่อวันที่ 6 มกราคม 2564 ทำให้ความสัมพันธ์แตกร้าว เขาปฏิเสธที่จะให้การสนับสนุนทรัมป์ในการล้มล้างผลการเลือกตั้งประธานาธิบดีในปี 2563 และยังบอกว่า ทรัมป์กระตุ้นให้ผู้สนับสนุนบุกรัฐสภาอีกด้วย การลงสนามเลือกตั้งของเพนซ์จะทำให้สปอตไลท์จับจ้องที่ความขัดแย้งส่วนตัวที่ร้าวลึกของทั้งคู่
เพนซ์ วัย 63 ปี จะขายภาพลักษณ์ของการเป็นผู้สมัครหัวอนุรักษ์ดั้งเดิมเพียงคนเดียวที่จะสามารถคว้าชัยชนะได้เป็นตัวแทนผู้สมัครของพรรครีพับลิกัน และสามารถโค่นล้มประธานาธิบดีโจ ไบเดน จากพรรคเดโมแครตได้ เขาจะพยายามชูนโยบายประชานิยมและความสำเร็จของรัฐบาลภายใต้การนำของทรัมป์และเพนซ์ แต่ขณะเดียวกันก็แสดงชัดเจนว่า ไม่เห็นด้วยกับการกระทำของทรัมป์ที่ปฏิเสธผลการเลือกตั้งปี 2563 และคำชื่นชมของทรัมป์ต่อประธานาธิบดีวลาดิมีร์ ปูติน ของรัสเซีย
ขณะนี้ทรัมป์มีคะแนนนิยมทิ้งห่างคู่แข่งคนอื่น ๆ ในพรรครีพับลิกันอย่างขาดลอย โดย เวลานี้มีผู้สมัครที่ประกาศตัวอย่างทางการแล้วอย่างน้อย 6 คน ซึ่งทำให้เกิดการแย่งชิงคะแนนเสียงกันเองในฝ่ายตรงข้ามทรัมป์
RealClearPolitics เวบไซต์ข่าวการเมืองของสหรัฐฯ และรวบรวมโพลล์ต่าง ๆ ระบุว่า คะแนนนิยมของเพนซ์ ณ วันที่ 1 มิถุนายนในกลุ่มผู้สนับสนุนพรรครีพับลิกัน มีเพียงไม่ถึง 4% เมื่อเทียบกับทรัมป์ที่มีคะแนนนิยมสูงถึง 53%
เพนซ์เป็นลูกของอดีตทหารผ่านศึกในสงครามเกาหลี ได้รับเลือกตั้งเข้าสู่สภาผู้แทนราษฎรในปี 2543 และดำรงตำแหน่งจนถึงปี 2556 และเคยเป็นผู้ว่าการรัฐอินเดียนาระหว่างปี 2556-2560 ซึ่งในขณะนั้น เขาได้ผ่านกฎหมายปรับลดภาษีครั้งใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์ของรัฐ และลงนามในฎหมายหลายฉบับที่จำกัดการทำแท้งและคุ้มครองเสรีภาพการนับถือศาสนา
ส่วนคู่แข่งของทรัมป์ที่ประกาศตัวอย่างเป็นทางการ มีทั้งนิกกี เฮลีย์ อดีตเอกอัครราชทูตสหรัฐฯ ประจำสหประชาชาติ, รอน ดิแซนทิส ผู้ว่าการรัฐฟลอริดา, ทิม สกอตต์ วุฒิสมาชิกจากรัฐเซาท์แคโรไลนา, วิเวก รามาสวามี ผู้ประกอบการธุรกิจไบโอเทคชาวอเมริกันเชื้อสายอินเดีย ที่ไม่มีประสบการณ์ทางการเมือง, อาซา ฮัทชินสัน อดีตผู้ว่าการรัฐอาคันซอ