ในด้านภาพยนตร์ ศรัณยูมีปรากฏตัวบนจอเงินเรื่องแรกในปี 2530 คือ "อย่าบอกว่าเธอบาป" คู่กับสินจัย เปล่งพานิช จากนั้นจึงมีผลงานการแสดงภาพยนตร์ออกมาอีกมากมาย เช่น ขอชื่อสุธีสามสี่ชาติ (2532) ท่านขุนน้อยน้อย แห่งสยาม (2536) กาเหว่าที่บางเพลง (2537) บินแหลก (2538) เรือนมยุรา (2539) สตางค์ (2543) สุริโยไท (2544) ซุ้มมือปืน (2548) สลัดตาเดียวกับเด็ก 200 ตา (2551) ฯลฯ
ภาพยนตร์เรื่องสุดท้ายที่ศรัณยูร่วมแสดง คือ ตุ๊ดซี่ แอนด์ เดอะเฟค ที่ออกฉายเมื่อปีที่แล้ว นอกจากนี้ เขายังผันตัวมาเป็นผู้กำกับทั้งละครโทรทัศน์และภาพยนตร์ โดยมีผลงานกำกับภาพยนตร์สองเรื่องได้แก่ อำมหิตพิศวาส (2549) และ คนโขน (2554)
หอภาพยนตร์ขอแสดงความเสียใจกับครอบครัวของ ศรัณยู วงษ์กระจ่าง มา ณ ที่นี้ การจากไปของเขานับเป็นการสูญเสียครั้งใหญ่ของวงการภาพยนตร์ โทรทัศน์ และละครเวทีของไทย